El ADN Actúa como un Cable para Conducir Señales de Electrones entre las Proteínas para su Reparación y Replicación

El "transporte de carga del ADN", un proceso utilizado en la reparación del ADN, se ve interrumpido por una mutación del cáncer de colon.

Uno de los mayores ayudantes en los continuos esfuerzos de nuestro cuerpo por evitar las mutaciones del ADN -mutaciones que pueden provocar cáncer- es en realidad bastante pequeño. Resulta que los electrones pueden indicar a ciertas proteínas que reparen los daños del ADN. Más concretamente, el movimiento de los electrones a través del ADN, viajando entre las proteínas reparadoras unidas a la doble hélice, ayuda a nuestras células a buscar los errores que surgen regularmente en nuestro ADN.

Conocido como transporte de carga del ADN, este proceso bioquímico fue descubierto por primera vez a principios de la década de 1990 por Jacqueline Barton, catedrática de química John G. Kirkwood y Arthur A. Noyes, mediante experimentos químicos con ADN sintético. Su grupo de investigación encontró entonces pruebas de que esta química de transporte de carga podría ser utilizada por las proteínas de reparación del ADN en las bacterias. Ahora, un nuevo estudio muestra que el transporte de carga del ADN también funciona en las versiones humanas de las proteínas de reparación del ADN, y que las interrupciones de este proceso pueden estar relacionadas con el cáncer.

"Hemos descubierto que una mutación de una proteína de reparación del ADN asociada al cáncer puede interrumpir el transporte de electrones a través del ADN", afirma Barton, que también es la presidenta de la cátedra Norman Davidson de la División de Química e Ingeniería Química. Es coautora de un nuevo artículo de Nature Chemistry sobre el trabajo que aparece en línea el 18 de junio. "El trabajo proporciona una estrategia para pensar en cómo estabilizar posiblemente estas proteínas de reparación y restaurar su capacidad para llevar a cabo la señalización de largo alcance a través del ADN, de modo que las proteínas de reparación pueden encontrar y arreglar las mutaciones en el ADN antes de que conduzcan al cáncer", dice.

Los investigadores del Caltech empezaron a estudiar las conexiones entre el transporte de carga del ADN y el cáncer después de que sus colegas del Centro Integral del Cáncer Norris de la Universidad del Sur de California (USC) se pusieran en contacto con ellos para hablar de una mutación inusual en una proteína de reparación del ADN llamada MUTYH que se había identificado en una familia de pacientes con cáncer. Los investigadores de la USC y del Caltech unieron sus fuerzas a las de los científicos de la Universidad de Michigan y, finalmente, descubrieron que la mutación, denominada C306W, afectaba a una parte de la proteína de reparación del ADN que normalmente ayuda a mantener en su sitio un grupo de átomos de hierro y azufre dentro de la proteína.

Mientras que otras mutaciones en la proteína reparadora MUTYH se han relacionado con el cáncer anteriormente, esta fue la primera vez que la mutación se asoció con el grupo de hierro y azufre de la proteína. ¿Por qué es importante? Estos racimos de hierro y azufre están en el corazón de cómo las proteínas de reparación llevan a cabo la química de transporte de carga del ADN.

El transporte de carga del ADN se utiliza para reparar el ADN de la siguiente manera: Varias proteínas de reparación del ADN se unen a la doble hélice en diferentes lugares. Los electrones se envían entonces viajando por el ADN de una proteína a otra, como si la doble hélice actuara como un cable eléctrico. Si el ADN está intacto, sin daños, el electrón lo atraviesa y llega a la siguiente proteína de reparación, indicándole que se desprenda de la cadena de ADN. Sin embargo, si hay daños en el camino, el electrón no llegará a la siguiente proteína de reparación del ADN. La proteína reparadora permanece unida al ADN y sigue avanzando hacia el daño. Es como si un electricista encontrara una rotura en la línea.

"Estas proteínas de reparación del ADN pueden deslizarse a lo largo del ADN, buscando mutaciones", dice Phillip Bartels, becario postdoctoral en química y uno de los tres autores principales del nuevo estudio. "El daño en el ADN rompe el 'cable', impidiendo que el electrón llegue a la siguiente proteína".

IMAGEN: LOS ELECTRONES VIAJAN A TRAVÉS DEL ADN PARA INDICAR A LAS PROTEÍNAS DE REPARACIÓN QUE ENCUENTREN Y REPAREN LOS DAÑOS.

Los grupos de hierro y azufre de las proteínas de reparación del ADN son la fuente de los electrones. Cuando las proteínas ganan un electrón a través de este grupo, su afinidad por el ADN disminuye y se desprenden del mismo. Cuando las proteínas pierden un electrón, su afinidad por el ADN aumenta. El proceso de pérdida y ganancia de electrones se conoce como química redox.

"Esta química redox reversible actúa como un interruptor de encendido y apagado para controlar la unión de las proteínas al ADN", afirma la estudiante de posgrado Elizabeth (Liz) O'Brien, que dirigió un estudio relacionado en el que se demostró que el transporte de carga del ADN interviene en la replicación del mismo.

En el nuevo estudio, los científicos realizaron una serie de experimentos electroquímicos que demostraron que la mutación C306W en la proteína reparadora MUTYH hace que el grupo de hierro y azufre se degrade cuando se expone al oxígeno. Una vez degradada, la proteína reparadora MUTYH no puede hacer su trabajo.

En el futuro, este tipo de investigación podría conducir a diagnósticos útiles para los pacientes de cáncer o incluso a la medicina personalizada. "Esto es sólo la punta del iceberg", dice Bartels. "Puede haber otras mutaciones en pacientes con cáncer además de la C306W que alteren de forma similar este proceso de transporte de carga".

Otros coautores del artículo de Nature Chemistry, titulado "Una variante humana de MUTYH que relaciona la poliposis colónica con la degradación redox del grupo [4Fe4S]2+", son los coautores: Kevin McDonnell, de la USC, y Joseph Chemler, de la Universidad de Michigan; Monica Marvin, de la Universidad de Michigan y la Universidad de Texas; Janice Ortega, Ralph Stern y Guo-Min Li, de la Universidad de Texas; Leon Raskin, de la Universidad de Michigan y Amgen; David Sherman, de la Universidad de Michigan; y Stephen Gruber, de la USC. La investigación ha sido financiada por los premios Ruth L. Kirschstein National Research Service Awards; los Institutos Nacionales de la Salud; una cátedra H. W. Vahlteich; un premio para jóvenes investigadores de la Sociedad Americana de Oncología Clínica; una beca de apoyo del Centro Oncológico Integral Norris de la USC; un premio del Instituto Ming Hsieh para la Investigación en Ingeniería-Medicina del Cáncer; Daniel y Maryann Fong y la Fundación Anton B. Burg; y la Fundación Gordon y Betty Moore.

Escrito por: Whitney Clavin

Artículo: Electrical Wire Properties of DNA Linked to Cancer