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La Función Convergente de los Retrotransposones en el Cerebro del Pulpo Impulsa Sofisticadas Capacidades Cognitivas

Por: William Brown, Biofísico de Resonance Science Foundation

Comparado con el ser humano, el pulpo es en muchos aspectos extraño: es un invertebrado cuya única parte dura es un pico quitinoso, tiene ocho brazos donde se encuentra la mayor parte de su tejido neuronal -o cerebro- y, en muchas especies, puede cambiar de forma y de color de su tegumento para adaptarse a su entorno con un camuflaje casi perfecto. Sin embargo, a pesar de las muchas diferencias, muchas especies de pulpos comparten una similitud con la de los humanos: capacidades cognitivas sofisticadas, como la resolución de problemas, el pensamiento previo y el ingenio creativo.

Dado que las especies de pulpo se encuentran a una distancia evolutiva bastante grande de los seres humanos, los mamíferos o incluso los vertebrados, el estudio de los fundamentos celulares y moleculares de sus sofisticadas capacidades cognitivas puede darnos una idea de los mecanismos específicos que permiten e impulsan la inteligencia en los animales. Curiosamente, los fundamentos moleculares de la plasticidad neuronal y la inteligencia se encuentran hasta el núcleo de la célula, en el genoma.

En las neuronas más relacionadas con el aprendizaje y la memoria, como las que se encuentran en el hipocampo del cerebro humano y de los mamíferos [1], se encuentra una de las mayores actividades en cualquier tejido de elementos transponibles -lo que se conoce popularmente como elementos genéticos móviles o genes saltarines-, hasta el punto de que la heterogeneidad genómica producida por la recombinación generada por los elementos transponibles produce un mosaicismo genómico en el cerebro adulto [2].

Aunque se desconoce la función exacta de la recombinación nuclear de las células somáticas (células adultas) impulsada por transposones y retrotransposones, en particular en las funciones de aprendizaje, memoria e inteligencia, es obvio que la generación de dicha heterogeneidad genómica producirá una plasticidad neuronal más dinámica -neuronas con una mayor gama de fenotipos y variaciones únicas que pueden facilitar un mayor procesamiento adaptativo de la información. Aquí, en Resonance Science Foundation, estamos investigando si esta recombinación nuclear de células somáticas puede desempeñar un papel directo en el procesamiento de la información, donde las funciones de memoria tienen lugar a nivel molecular (cuántico), incluyendo los eventos de recombinación del ADN.

Lo que se está descubriendo es que son las regiones no codificantes del genoma las que más contribuyen a hacernos individuos únicos y a sustentar los procesos relacionados con la inteligencia y las capacidades cognitivas. Aproximadamente el 80% del genoma de los mamíferos se transcribe de forma específica para cada célula, y la mayor parte de esa transcripción específica para cada célula corresponde a regiones no codificantes: sólo una pequeña parte se transcribe en ARNm codificantes de proteínas, y la gran mayoría produce numerosos ARN largos no codificantes (lncRNAs), que proceden de elementos transponibles. Estos lncRNAs están emergiendo como importantes reguladores en las redes de expresión génica al controlar la arquitectura nuclear y la transcripción en el núcleo y al modular la estabilidad del mRNA, la traducción y las modificaciones postraduccionales en el citoplasma [3].

Los genomas de los mamíferos codifican decenas de miles de ARNs no codificantes de larga duración (lncRNAs), que son capaces de interactuar con moléculas de ADN, ARN y proteínas, permitiendo así una variedad de actividades de regulación transcripcional y post-transcripcional. Sorprendentemente, alrededor del 40% de los lncRNAs se expresan específicamente en el cerebro con patrones de expresión temporales y espaciales regulados con precisión. En marcado contraste con el repertorio altamente conservado de genes codificadores de proteínas, miles de lncRNAs han aparecido recientemente durante la evolución del sistema nervioso de los primates, con cientos de lncRNAs específicos de los humanos. Su naturaleza evolutiva y la miríada de funciones potenciales hacen de los lncRNAs candidatos ideales para impulsar la evolución del cerebro humano. El cerebro humano presenta el mayor volumen relativo de cualquier especie animal y las capacidades cognitivas más notables. Además del tamaño del cerebro, la reorganización estructural y los cambios adaptativos son características cruciales de la evolución del cerebro humano. Cada vez es más frecuente que los lncRNAs estén implicados en los procesos de neurodesarrollo que se sugiere que subyacen a la evolución del cerebro humano, incluyendo la proliferación, el crecimiento de las neuritas y la sinaptogénesis, así como en la neuroplasticidad. Por lo tanto, se propone que las adaptaciones evolutivas del cerebro humano son impulsadas esencialmente por los lncRNAs, que se discutirán en esta revisión. [4] G. Zimmer-Bensch, "Emerging Roles of Long Non-Coding RNAs as Drivers of Brain Evolution", Cells, 2019.

Así, vemos el papel integral y crítico de los elementos transponibles, los retrotransposones y los lncRNAs en la evolución, el desarrollo y la inteligencia de los animales, con ejemplos sorprendentes y significativos en el linaje humano, donde las inserciones de elementos transponibles han afectado fuertemente a la evolución humana [5]:

El objetivo de este trabajo es una explicación de la alta velocidad de evolución del linaje humano, que ha sido excepcional en comparación con otros animales. La alta velocidad de evolución del tamaño del cerebro del linaje humano se reconoce mediante la comparación de los tamaños de los cerebros fósiles... La evolución del linaje que lleva a los humanos durante los últimos millones de años fue sorprendente. En este periodo el cerebro de nuestro linaje triplicó su masa... La función del cerebro también cambió rápidamente, pero hay pocos fósiles útiles. Lo que sabemos es que el resultado fue el cerebro humano moderno, que ha sido llamado la cosa más compleja del universo. Creemos que la evolución del cerebro se debió a la selección natural y a la variación genómica.

Ahora, un equipo internacional de investigadores dirigido por Remo Sanges, del SISSA de Trieste, y por Graziano Fiorito, de la Stazione Zoologica Anton Dohrn de Nápoles, ha realizado un estudio exhaustivo del transcriptoma neuronal del pulpo -secuenciando el conjunto de moléculas de ARN dentro de las neuronas de las especies de pulpo, que incluye elementos retrotransponibles y ARN largos no codificantes- y ha caracterizado una notable similitud con el paisaje genético móvil de los seres humanos y otros mamíferos con alta funcionalidad cognitiva [6].

Arriba: árbol filogenético de los genes de las cadherinas en el pulpo de dos manchas de California (azul), Homo sapiens (rojo), Drosophila melanogaster (naranja), Nematostella vectensis (amarillo mostaza), Amphimedon queenslandica (amarillo), Capitella teleta (verde), Lottia gigantea (cerceta) y Saccoglossus kowalevskii (púrpura). I - caderinas clásicas de tipo I; II - calsinteninas; III - expansión de protocadherinas del pulpo (168 genes); IV - expansión de protocadherinas humanas (58 genes); V - dachsous; VI - fat-like; VII - fat; VIII - CELSR; IX - caderinas clásicas de tipo II. El asterisco indica una nueva cadherina con más de 80 dominios de cadherina extracelular encontrada en el pulpo de dos manchas de California y en la Capitella teleta. Abajo: esquema de la anatomía del pulpo de dos manchas de California, destacando los tejidos muestreados para el análisis del transcriptoma: vísceras (corazón, riñón y hepatopáncreas) - amarillo; gónadas (óvulos o testículos) - melocotón; retina - naranja; lóbulo óptico (OL) - granate; cerebro supraesofágico (Supra) - rosa brillante; cerebro subesofágico (Sub) - rosa claro; glándula salival posterior (PSG) - púrpura; cordón nervioso axial (ANC) - rojo; ventosas - gris; piel - marrón moteado; embrión en estadio 15 (St15) - aguamarina. La piel muestreada para el análisis del transcriptoma incluía la mancha ocular, mostrada en azul claro. Crédito de la imagen: Caroline B. Albertin et al.

La investigación es muy relevante para entender los fundamentos moleculares de las capacidades de inteligencia en los animales porque se trata de una especie evolutivamente muy alejada de los mamíferos y, sin embargo, existe una convergencia de los mecanismos genéticos moleculares que subyacen a la plasticidad neuronal y al procesamiento adaptativo de la información. Dado que el pulpo es una verdadera especie extraña en comparación con los humanos, la expresión y la función de los retrotransposones y los ARN largos no codificantes no puede ser un rasgo existente que resulte de un linaje compartido, sino que ha surgido, al menos hasta cierto punto, de forma independiente, lo cual es un fuerte indicio de la universalidad del mecanismo y de su importancia para el procesamiento de la información celular y molecular que subyace a la inteligencia y la cognición.

...Informamos de la identificación de elementos LINE competentes para la retrotransposición en Octopus vulgaris y Octopus bimaculoides y mostramos evidencias que sugieren que podrían transcribirse y determinar polimorfismos germinales y somáticos especialmente en el cerebro. La transcripción y la traducción medidas para uno de estos elementos dieron lugar a señales específicas en neuronas pertenecientes a áreas asociadas a la plasticidad del comportamiento. También informamos de la transcripción de miles de lncRNAs y de la inclusión omnipresente de fragmentos de TE en los transcriptomas de ambas especies de pulpo, atestiguando además la actividad crucial de los TEs en la evolución de los genomas de los pulpos. [6] G. Petrosino et al., "Identification of LINE retrotransposons and long non-coding RNAs expressed in the octopus brain", BMC Biol, 2022.

El hallazgo es una trifecta de relevancia, ya que revela (1) una nueva y más profunda comprensión del papel crítico del ADN no codificante, que comprende más del 98% del genoma humano; (2) los mecanismos moleculares subyacentes a la inteligencia y las capacidades cognitivas de los animales, y (3) cómo surgieron evolutivamente la inteligencia y las capacidades cognitivas. Al menos un aspecto a destacar del estudio es que se enfrenta a una perspectiva convencional sobre la evolución de la inteligencia, según la cual debe ser un proceso muy lento y gradual. El razonamiento es que algo tan complejo y sofisticado como la inteligencia debe tardar mucho tiempo en desarrollarse. Sin embargo, el fuerte vínculo que se está desarrollando en nuestra comprensión entre la inteligencia y el papel de los elementos genéticos transponibles también apunta a cómo las capacidades cognitivas sofisticadas pueden desarrollarse rápidamente, en saltos evolutivos puntuales o incluso salutíferos, ya que los elementos genéticos móviles también son parte integral de la aceleración de la evolucionabilidad y la generación rápida de eventos de recombinación genómica y fenotipos novedosos.

Un retrotransposón en el que hemos centrado gran parte de nuestras investigaciones aquí en Resonance Science Foundation es la familia de retrotransposones Alu, específica de los primates (alrededor del 10% del genoma humano son elementos Alu). Tiene diversas funciones en la generación de nuevos genes mediante la introducción de sitios de empalme alternativos y la regulación directa de la expresión génica mediante su inserción en las regiones promotoras de los genes, y tiene innumerables funciones en la regulación del transcriptoma del ARN. Una función notable es la conocida como edición del ARN, que permite cambiar el código de los transcritos de ARNm, permitiendo la diversificación de los proteomas más allá del plano genómico.

Las citidina y adenosina deaminasas son editores críticos de ARN que desempeñan importantes funciones en eventos fisiológicos. a El papel vital de la edición de APOBEC1 puede observarse en la producción de apolipoproteína B en el intestino. La edición de C a U en el residuo 2153 de la Apo-B100 hepática transforma el glutamato en un codón de parada y produce una proteína Apo-B48 truncada en las células intestinales [4]. b En las neuronas, la edición del ARNm del receptor de glutamato 2 (GluR2) en la posición 607 por ADAR2 da lugar a un cambio de adenosina a inosina. Esto transforma el codón CAG para la glutamina (Q) en CIG para la arginina (R) como (CGG), ya que los ribosomas leen la inosina (I) como guanosina (G). Esto neutraliza la difusión de cationes divalentes y hace que el receptor sea impermeable al calcio [7]

Se trata de una adaptación genómica muy avanzada para una rápida plasticidad proteómica (que genera fenotipos adaptativos fuera de lo que está incluido en el código proteico del genoma), y se observa comparativamente con poca frecuencia en la mayoría de los taxones del reino animal. El elemento Alu es específico de la mayoría de las modificaciones de los transcriptores de ARNm de adenosina a rinosina en el transcriptoma humano (al menos 4,6 millones de sitios de modificación identificados hasta la fecha). Este elemento retrotransposón específico no se encuentra en las especies de pulpo (ni en ninguna especie no primate), sin embargo, el reciente estudio de Sanges et alia ha identificado un elemento intercalado largo (LINE) L1 y otros TEs que están potencialmente implicados en la edición generalizada de ARNm observada en los cefalópodos coleoides sofisticados desde el punto de vista del comportamiento, cumpliendo una función similar a la familia Alu de retrotransposones en el genoma humano. Curiosamente, las dos clases de animales en las que la edición de ARN es sin duda muy frecuente, con una regulación epitranscriptómica dinámica, son los humanos [8] y las especies de cefalópodos como el pulpo [9], lo que añade otra pieza interesante al rompecabezas.

Referencias

[1] S. Bachiller, Y. Del-Pozo-Martín, and Á. M. Carrión, “L1 retrotransposition alters the hippocampal genomic landscape enabling memory formation,” Brain Behav. Immun., vol. 64, pp. 65–70, Aug. 2017, doi: 10.1016/j.bbi.2016.12.018

[2] S. R. Richardson, S. Morell, and G. J. Faulkner, “L1 Retrotransposons and Somatic Mosaicism in the Brain,” Annual Review of Genetics, vol. 48, no. 1, pp. 1–27, 2014, doi: 10.1146/annurev-genet-120213-092412

[3] R.-W. Yao, Y. Wang, and L.-L. Chen, “Cellular functions of long noncoding RNAs,” Nat Cell Biol, vol. 21, no. 5, pp. 542–551, May 2019, doi: 10.1038/s41556-019-0311-8

[4] G. Zimmer-Bensch, “Emerging Roles of Long Non-Coding RNAs as Drivers of Brain Evolution,” Cells, vol. 8, no. 11, p. 1399, Nov. 2019, doi: 10.3390/cells8111399

[5] R. J. Britten, “Transposable element insertions have strongly affected human evolution,” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 107, no. 46, pp. 19945–19948, Nov. 2010, doi: 10.1073/pnas.1014330107

[6] G. Petrosino et al., “Identification of LINE retrotransposons and long non-coding RNAs expressed in the octopus brain,” BMC Biol, vol. 20, no. 1, p. 116, Dec. 2022, doi: 10.1186/s12915-022-01303-5

[7] T. Christofi and A. Zaravinos, “RNA editing in the forefront of epitranscriptomics and human health,” Journal of Translational Medicine, vol. 17, no. 1, p. 319, Sep. 2019, doi: 10.1186/s12967-019-2071-4

[8] C. Lo Giudice et al., “Quantifying RNA Editing in Deep Transcriptome Datasets,” Frontiers in Genetics, vol. 11, 2020, Accessed: Jul. 11, 2022. [Online]. Available: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2020.00194

[9] N. Liscovitch-Brauer et al., “Trade-off between Transcriptome Plasticity and Genome Evolution in Cephalopods,” Cell, vol. 169, no. 2, pp. 191-202.e11, Apr. 2017, doi: 10.1016/j.cell.2017.03.025

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