Foro Cursos Ciencia DONAR Iniciar Sesión

No es Basura: el "Gen Saltarín" es Fundamental para el Embrión Temprano

genoma genética Jun 22, 2018

Un llamado "gen saltarín" que los investigadores consideraron durante mucho tiempo como basura genética o un parásito pernicioso es en realidad un regulador crítico de las primeras etapas del desarrollo embrionario, según un nuevo estudio en ratones dirigido por científicos de la UC San Francisco y publicado el 21 de junio de 2018 en Cell.

Sólo un 1% del genoma humano codifica proteínas, y los investigadores llevan mucho tiempo debatiendo para qué sirve el 99% restante. Se sabe que muchas de estas regiones no codificantes de proteínas contienen importantes elementos reguladores que orquestan la actividad de los genes, pero se cree que otras son basura evolutiva que simplemente es demasiado problema para que el genoma la limpie.

Por ejemplo, la mitad de nuestro ADN está formado por "elementos transponibles" o "transposones", un material genético similar a un virus que tiene la capacidad especial de duplicarse y reinsertarse en diferentes lugares del genoma, lo que ha llevado a los investigadores a denominarlos parásitos genéticos. A lo largo de la evolución, algunos transposones han dejado cientos o miles de copias de sí mismos esparcidas por el genoma. Aunque se cree que la mayoría de estos polizones son inertes e inactivos, otros causan estragos al alterar o interrumpir la programación genética normal de las células y se han asociado a enfermedades como ciertas formas de cáncer.

Ahora, los científicos de la UCSF han revelado que, lejos de ser un gorrón o un parásito, el transposón más común, llamado LINE1, que representa el 24 por ciento del genoma humano, es en realidad necesario para que los embriones se desarrollen más allá de la etapa de dos células.

Imagen: Embrión de ratón de dos células teñido para el ARN del LINE 1 (magenta) que se expresa en los núcleos de las dos células.

Jugando con fuego

El autor principal del estudio, el doctor Miguel Ramalho-Santos, profesor asociado de obstetricia/ginecología y ciencias de la reproducción y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina de la Regeneración e Investigación de Células Madre de la UCSF (Eli and Edythe Broad Center for Regeneration Medicine and Stem Cell Research), se ha interesado por los transposones desde que creó su laboratorio como becario independiente de la UCSF en 2003.

Él y otros habían observado que las células madre embrionarias y los embriones tempranos expresaban altos niveles del LINE1, lo que parecía paradójico para un gen que se consideraba un parásito peligroso y causante de enfermedades. "Teniendo en cuenta la visión estándar de los transposones, estos embriones tempranos estaban realmente jugando con fuego", recuerda haber pensado. "No tenía ningún sentido, y me pregunté si estaba pasando algo más".

El proyecto despegó cuando Michelle Percharde, doctora, se unió al laboratorio como investigadora posdoctoral en 2013 y rápidamente quedó atrapada en el entusiasmo de Ramalho-Santos por la paradoja de LINE1. "Cuando vi todo el ARN del LINE1 que está presente en el núcleo de las células en desarrollo, estuve de acuerdo en que debe haber algún papel que está desempeñando", dijo Percharde. "¿Por qué dejar que las células produzcan tanto de este ARN si es peligroso o no hace nada?".

Para determinar si los altos niveles de expresión del ARN del LINE1 en los embriones de ratón eran realmente importantes para el desarrollo de los animales, Percharde realizó experimentos para eliminar el ARN del LINE1 de las células madre embrionarias de ratón. Para su sorpresa, descubrió que el patrón de expresión génica en estas células cambiaba, volviendo a un patrón observado en embriones de dos células tras la primera división del óvulo fecundado. El equipo probó a eliminar el LINE1 de los óvulos fecundados y descubrió que los embriones perdían por completo su capacidad de progresar más allá de la fase de dos células.

Cuando vimos que las células cambiaban de identidad al eliminar el ARN del LINE1, ese fue nuestro verdadero momento de "¡Ajá!" que nos dijo que estábamos en algo", dijo Percharde.

Otros experimentos revelaron que, aunque el gen LINE1 se expresa en el embrión temprano y en las células madre, su función no es insertarse en otro lugar del genoma. En cambio, su ARN queda atrapado en el núcleo celular, donde forma un complejo con las proteínas reguladoras de genes Nucleolina y Kap1. Este complejo es necesario para desactivar el programa genético dominante que orquesta el estado bicelular de los embriones -controlado por un gen llamado Dux- y para activar los genes necesarios para que el embrión siga adelante con las divisiones celulares y el desarrollo.

La duplicación puede añadir robustez

La investigación ha tardado cinco años en llegar a buen puerto y ha exigido a Percharde la invención de varias técnicas nuevas para el estudio de los transposones, pero ha dado lugar a un hallazgo que los investigadores esperan que convenza a otros científicos para que presten por fin atención a los papeles funcionales de los genes saltarines.

"Estos genes han estado con nosotros durante miles de millones de años y han sido la mayoría de nuestros genomas durante cientos de millones de años", dijo Ramalho-Santos. "Creo que es justo preguntarse si el 1,5% de los genes que codifican proteínas son los que van como jinetes libres, y no al revés".

Ramalho-Santos especula que los transposones como el LINE1 pueden hacer que las delicadas etapas iniciales del desarrollo sean más robustas precisamente por su ubicuidad. Dado que el LINE1 se repite miles de veces en el genoma, es prácticamente imposible que una mutación altere su función: si una copia es mala, hay miles más que ocupan su lugar.

"Ahora pensamos que estos embriones tempranos están jugando con fuego, pero de una manera muy calculada", dijo Ramalho-Santos. "Esto podría ser un mecanismo muy sólido para regular el desarrollo".

"Los científicos han trabajado mucho en los genes que codifican proteínas, y son menos del 2% del genoma, mientras que los transposones representan casi el 50%", añadió Percharde. "Personalmente, me entusiasma seguir explorando nuevas funciones de estos elementos en el desarrollo y la enfermedad".

Otros autores del estudio fueron: Juan Guan, PhD, Gabriel A. Peixoto, Aydan Bulut-Karslioglu, PhD, Steffen Biechele, PhD, y Bo Huang,, PhD, de la UCSF; Chih-Jen Lin, PhD, de la Universidad de Edimburgo; Yafei Yin, Xiaohua Shen, PhD, de la Universidad de Tsinghua en Pekín. Bulut-Karslioglu trabaja ahora en el Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín. Huang es también investigador del Chan Zuckerberg Biohub. Percharde comenzará su propio laboratorio este verano en el Imperial College de Londres (Reino Unido). Tras 15 años en la UCSF, Ramalho-Santos trasladará su laboratorio este julio al Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum y a la Universidad de Toronto (Canadá).

Este trabajo ha sido financiado por una beca postdoctoral del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM) (TG2-01153) para Percharde, una beca Bridges del CIRM para Peixoto, una beca de investigación médica de la Fundación W.M. Keck para Huang, y becas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (R01GM113014 y R01GM123556 y una beca piloto del Programa de Asignación de Recursos de la UCSF para Ramalho-Santos.

Por: Nicholas Weiler, University of California, San Francisco

Los autores declaran no tener intereses en conflicto.

La UC San Francisco (UCSF) es una universidad líder dedicada a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de postgrado en las ciencias de la vida y las profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. Incluye las mejores facultades de odontología, medicina, enfermería y farmacia; una división de posgrado con programas de renombre nacional en ciencias básicas, biomédicas, translacionales y de la población; y una empresa de investigación biomédica preeminente.. También incluye a UCSF Health, que comprende tres hospitales de primera categoría -el Centro Médico UCSF UCSF Medical Center y los Hospitales Infantiles UCSF Benioff de San FranciscoOakland-, así como el Hospital y Clínicas Psiquiátricas Langley Porter, los Médicos Infantiles UCSF Benioff y la Facultad de Medicina UCSF. UCSF Health tiene afiliaciones con hospitales y organizaciones sanitarias de toda el área de la bahía.

 

Artículo: Not junk: 'jumping gene' is critical for early embryo

Close

50% Complete

Two Step

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua.